Xarelto 15mg hộp 14 viên Thuốc ngừa thuyên tắc huyết khối, đột quỵ

+ Được chỉ định để dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở các bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh lý van tim có một yếu tố nguy cơ hoặc nhiều hơn như: suy tim, tăng huyết áp, từ 75 tuổi, đái tháo đường, tiền sử đột quỵ hoặc cơn thiếu máu hoại tử cục bộ thoáng qua. + Được chỉ định điều trị Huyết Khối Tĩnh Mạch Sâu (DVT) và Thuyên Tắc Phổi (PE), phòng ngừa DVT và PE tái phát.

Liều dùng:

Dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân rung nhĩ (SPAF): Liều khuyến cáo là 20mg ngày một lần, đó cũng là liều tối đa được khuyến cáo.

Việc điều trị với Xarelto nên được tiếp tục trong thời gian dài với điều kiện lợi ích về dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân là vượt trội so với nguy cơ chảy máu (xem phần ‘Cảnh báo’).

Nếu bệnh nhân quên uống một liều thuốc thì nên uống Xarelto ngay khi nhớ ra và tiếp tục uống ngày 1 lần theo khuyến cáo vào ngày tiếp theo.

Không nên dùng liều gấp đôi trong cùng một ngày để bù cho liều thuốc đã quên không uống.

Điều trị và phòng ngừa tái phát DVT và PE: Liều khuyến cáo cho việc bắt đầu điều trị DVT hoặc PE là 15mg hai lần mỗi ngày trong 3 tuần đầu tiên, tiếp theo sau là 20mg một lần mỗi ngày để tiếp tục điều trị và phòng ngừa tái phát DVT và PE, được chỉ ra trong bảng sau:

Thời gian điều trị nên được đánh giá cẩn thận về lợi ích điều trị so với nguy cơ chảy máu tùy từng cá nhân (xem phần ‘Cảnh báo’). Thời gian điều trị ngắn (ít nhất là 3 tháng) nên dựa vào các yếu tố nguy cơ nhất thời (ví dụ: phẫu thuật, chấn thương, bất động gần đây) và thời gian điều trị dài hơn nên dựa vào các yếu tố nguy cơ thường trực hoặc bệnh nhân bị DVT hoặc PE không có yếu tố khởi phát.

Nếu bệnh nhân quên uống một liều 15mg trong chế độ liều hai lần một ngày (ngày 1 – 21), nên uống Xarelto ngay lập tức để đảm bảo đủ 30mg Xarelto mỗi ngày. Trong trường hợp này có thể uống hai viên Xarelto 15mg cùng một lúc. Bệnh nhân nên tiếp tục với liều 15mg hai lần mỗi ngày như đã khuyến cáo cho những ngày sau.

Nếu bênh nhân quên uống thuốc trong chế độ liều ngày một lần (từ ngày 22 trở về sau), nên uống Xarelto ngay lập tức và tiếp tục trong những ngày sau với liều một lần mỗi ngày như đã khuyến cáo. Không nên gấp đôi liều trong cùng một ngày để bù liều đã quên.

Chuyển từ kháng Vitamin K (VKA) sang Xarelto:

+ Với bệnh nhân điều trị dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân, nên ngừng việc điều trị VKA và bắt đầu với Xarelto khi chỉ số INR ≤ 3.

+ Với bệnh nhân điều trị và phòng ngừa tái phát DVT, PE, nên ngừng điều trị với VKA và bắt đầu với Xarelto khi chỉ số INR ≤ 2.5.

Khi chuyển từ VKA sang Xarelto, chỉ số INR sẽ tăng giả sau khi uống Xarelto. Chỉ số INR không có giá trị đo lường hoạt tính chống đông của Xarelto, và như vậy không nên sử dụng (xem phần “Tương tác”).

Chuyển từ Xarelto sang các thuốc kháng Vitamin K: Có khả năng chống đông không đầy đủ trong thời gian chuyển tiếp từ Xarelto sang VKA.

Cần đảm bảo chống đông đầy đủ liên tục trong bất kỳ thời gian chuyển tiếp sang một thuốc chống đông thay thế khác. Cần lưu ý rằng Xarelto có thể góp phần làm tăng chỉ số INR.

Ở bệnh nhân chuyển từ Xarelto sang VKA, nên sử dụng đồng thời Xarelto và VKA cho tới khi chỉ số INR ≥ 2.0. Trong hai ngày đầu tiên của giai đoạn chuyển đổi thuốc, liều VKA điều chỉnh theo test INR được sử dụng sau liều chuẩn VKA. Khi bệnh nhân sử dụng đồng thời Xarelto và VKA, nên kiểm tra chỉ số INR trước liều kế tiếp của Xarelto nhưng phải sau 24 giờ so với liều trước đó.

Khi ngừng sử dụng Xarelto, tiến hành xét nghiệm INR 24 giờ sau liều cuối cùng để có kết quả tin cậy (xem phần “Tương tác” và “Liều lượng và Cách dùng”).

Chuyển từ các thuốc chống đông đường tiêm sang Xarelto: Ở bệnh nhân hiện đang sử dụng thuốc chống đông đường tiêm, ngừng sử dụng các thuốc chống đông đường tiêm và nên bắt đầu uống Xarelto 0 đến 2 giờ trước lần dùng tiếp theo của thuốc tiêm (ví dụ: các thuốc heparin trọng lượng phân tử thấp) hoặc ở thời điểm ngừng các thuốc truyền tĩnh mạch liên tục (ví dụ: heparin không phân đoạn truyền tĩnh mạch).

Chuyển từ Xarelto sang các thuốc chống đông đường tiêm: Ngừng uống Xarelto và bắt đầu liều đầu tiên của thuốc chống đông đường tiêm vào thời điểm dùng liều Xarelto tiếp theo.

Dân số đặc biệt

+ Suy thận:

· Dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân rung nhĩ (SPAF): Không cần chỉnh liều Xarelto ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận mức độ nhẹ.

Ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình hoặc nặng, liều khuyến cáo là 15mg ngày một lần.

Các dữ liệu lâm sàng còn hạn chế trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận nặng cho thấy nồng độ rivaroxaban trong huyết tương tăng lên đáng kể ở bệnh nhân này. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng Xarelto 15mg cho các bệnh nhân này.

Không khuyến cáo sử dụng Xarelto ở bệnh nhân có CrCl < 15mL/phút (xem phần “Cảnh báo”).

Điều trị và phòng ngừa tái phát DVT và PE: Không cần chỉnh liều Xarelto ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận.

Các dữ liệu lâm sàng còn hạn chế trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận nặng cho thấy nồng độ rivaroxaban trong huyết tương tăng lên đáng kể ở bệnh nhân này. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng Xarelto cho các bệnh nhân này.

Không khuyến cáo sử dụng Xarelto ở bệnh nhân có CrCl < 15mL/phút (xem phần “Cảnh báo”).

+ Suy gan: Chống chỉ định Xarelto ở các bệnh nhân mắc bệnh gan đi kèm với bệnh đông máu và nguy cơ chảy máu có liên quan về mặt lâm sàng bao gồm các bệnh nhân xơ gan Child Pugh B và C (xem phần ‘Chống chỉ định’ và ‘Dược động học’).

+ Người già: Không cần chỉnh liều (xem phần ‘Dược động học’).

+ Cân nặng cơ thể: Không cần chỉnh liều (xem phần ‘Dược động học’).

+ Giới: Không cần chỉnh liều (xem phần ‘Dược động học’).

+ Trẻ em: Độ an toàn và hiệu quả của thuốc ở trẻ em và thanh thiếu niên từ 0 – 18 tuổi chưa được thiết lập.

Không có dữ liệu. Vì vậy, Xarelto không được khuyến cáo cho trẻ dưới 18 tuổi.

+ Bệnh nhân cần chuyển nhịp: Xarelto có thể được bắt đầu hoặc tiếp tục trên những bệnh nhân cần chuyển nhịp.

Đối với bệnh nhân chuyển nhịp dựa vào siêu âm qua thực quản mà không được điều trị kháng đông trước đó, thì Xarelto nên được bắt đầu ít nhất 4 giờ trước chuyển nhịp để đảm bảo hiệu quả kháng đông đầy đủ (xem phần Dược lực và Dược động học). Nên tìm hiểu xem bệnh nhân có sử dụng Xarelto như trong đơn thuốc trước khi chuyển nhịp hay không cho tất cả các bệnh nhân. Việc quyết định khởi đầu và liệu trình điều trị nên được dựa vào các hướng dẫn điều trị kháng đông ở bệnh nhân chuyển nhịp.

Cách dùng: Thuốc nên được uống cùng với thức ăn (xem phần ‘Dược động học’).

Đối với bệnh nhân không thể nuốt nguyên viên thuốc, thì có thể nghiền viên thuốc Xarelto và trộn với nước hay thức ăn mềm như nước táo ngay trước khi dùng và được dùng qua đường uống. Sau khi uống viên Xarelto 15mg hay Xarelto 20mg được nghiền ra, thì nên tiếp ngay sau với thức ăn.

Viên Xarelto nghiền ra có thể được cho qua ống thông dạ dày sau khi chắc chắn việc đặt ống thông đúng. Viên thuốc nghiền ra phải được dùng với một lượng nước nhỏ qua ống thông dạ dày sau đó được đổ thêm nước. Sau khi uống viên Xarelto 15mg hay 20mg được nghiền ra, thì nên tiếp ngay sau với nuôi ăn qua đường ruột.

Chống chỉ định Xarelto ở bệnh nhân mẫn cảm với rivaroxaban hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

– Chống chỉ định Xarelto ở bệnh nhân đang chảy máu đáng kể liên quan lâm sàng (như chảy máu nội sọ, xuất huyết tiêu hóa).

– Chống chỉ định Xarelto ở các bệnh nhân mắc bệnh gan đi kèm với rối loạn đông máu và nguy cơ chảy máu có liên quan về mặt lâm sàng kể cả những bệnh nhân xơ gan với xếp loại Child Pugh B và C.

– Xarelto 10mg chống chỉ định ở các bệnh nhân có tổn thương hoặc có bệnh lý, nếu được xem là một nguy cơ chảy máu nghiêm trọng. Điều này có thể bao gồm loét đường tiêu hóa hiện tại hoặc gần đây, xuất hiện khối u ác tính với nguy cơ chảy máu cao, gần đây có tổn thương não hoặc cột sống, gần đây có phẫu thuật não, cột sống hoặc mắt, xuất huyết nội sọ gần đây, được biết hoặc nghi ngờ giãn tĩnh mạch thực quản, dị dạng động tĩnh mạch, phình mạch máu hoặc các bất thường mạch máu lớn trong cột sống hoặc nội sọ.

– Xarelto 10mg chống chỉ định ở các bệnh nhân dùng phối hợp với các thuốc chống đông như heparins không phân đoạn (UFH), heparin trọng lượng phân tử thấp (enoxaparin, dalteparin, vv…), các dẫn xuất heparin (fondaparinux, vv…), thuốc chống đông dạng uống warfarin, dabigatran etexalate, apixaban, vv…), trừ các trường hợp đặc biệt trong liệu trình chuyển đổi thuốc kháng đông (xem mục “Liều lượng và Cách dùng”) hoặc khi UFH được sử dụng ở liều cần thiết để duy trì catheter động hoặc tĩnh mạch trung tâm mở.

– Độ an toàn và hiệu quả của Xarelto trên phụ nữ có thai chưa được thiết lập. Các dữ liệu trên động vật cho thấy rivaroxaban qua được hàng rào nhau thai. Do đó, chống chỉ định Xarelto trong suốt thời gian mang thai (xem phần “Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú”).

– Độ an toàn và hiệu quả của Xarelto trên phụ nữ cho con bú chưa được thiết lập. Các dữ liệu trên động vật cho thấy rivaroxaban có bài tiết vào sữa mẹ. Do đó, người mẹ chỉ sử dụng Xarelto khi ngừng cho con bú (xem phần “Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú”).

Liều dùng:

Dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân rung nhĩ (SPAF): Liều khuyến cáo là 20mg ngày một lần, đó cũng là liều tối đa được khuyến cáo.

Việc điều trị với Xarelto nên được tiếp tục trong thời gian dài với điều kiện lợi ích về dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân là vượt trội so với nguy cơ chảy máu (xem phần ‘Cảnh báo’).

Nếu bệnh nhân quên uống một liều thuốc thì nên uống Xarelto ngay khi nhớ ra và tiếp tục uống ngày 1 lần theo khuyến cáo vào ngày tiếp theo.

Không nên dùng liều gấp đôi trong cùng một ngày để bù cho liều thuốc đã quên không uống.

Điều trị và phòng ngừa tái phát DVT và PE: Liều khuyến cáo cho việc bắt đầu điều trị DVT hoặc PE là 15mg hai lần mỗi ngày trong 3 tuần đầu tiên, tiếp theo sau là 20mg một lần mỗi ngày để tiếp tục điều trị và phòng ngừa tái phát DVT và PE, được chỉ ra trong bảng sau:

Thời gian điều trị nên được đánh giá cẩn thận về lợi ích điều trị so với nguy cơ chảy máu tùy từng cá nhân (xem phần ‘Cảnh báo’). Thời gian điều trị ngắn (ít nhất là 3 tháng) nên dựa vào các yếu tố nguy cơ nhất thời (ví dụ: phẫu thuật, chấn thương, bất động gần đây) và thời gian điều trị dài hơn nên dựa vào các yếu tố nguy cơ thường trực hoặc bệnh nhân bị DVT hoặc PE không có yếu tố khởi phát.

Nếu bệnh nhân quên uống một liều 15mg trong chế độ liều hai lần một ngày (ngày 1 – 21), nên uống Xarelto ngay lập tức để đảm bảo đủ 30mg Xarelto mỗi ngày. Trong trường hợp này có thể uống hai viên Xarelto 15mg cùng một lúc. Bệnh nhân nên tiếp tục với liều 15mg hai lần mỗi ngày như đã khuyến cáo cho những ngày sau.

Nếu bênh nhân quên uống thuốc trong chế độ liều ngày một lần (từ ngày 22 trở về sau), nên uống Xarelto ngay lập tức và tiếp tục trong những ngày sau với liều một lần mỗi ngày như đã khuyến cáo. Không nên gấp đôi liều trong cùng một ngày để bù liều đã quên.

Chuyển từ kháng Vitamin K (VKA) sang Xarelto:

+ Với bệnh nhân điều trị dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân, nên ngừng việc điều trị VKA và bắt đầu với Xarelto khi chỉ số INR ≤ 3.

+ Với bệnh nhân điều trị và phòng ngừa tái phát DVT, PE, nên ngừng điều trị với VKA và bắt đầu với Xarelto khi chỉ số INR ≤ 2.5.

Khi chuyển từ VKA sang Xarelto, chỉ số INR sẽ tăng giả sau khi uống Xarelto. Chỉ số INR không có giá trị đo lường hoạt tính chống đông của Xarelto, và như vậy không nên sử dụng (xem phần “Tương tác”).

Chuyển từ Xarelto sang các thuốc kháng Vitamin K: Có khả năng chống đông không đầy đủ trong thời gian chuyển tiếp từ Xarelto sang VKA.

Cần đảm bảo chống đông đầy đủ liên tục trong bất kỳ thời gian chuyển tiếp sang một thuốc chống đông thay thế khác. Cần lưu ý rằng Xarelto có thể góp phần làm tăng chỉ số INR.

Ở bệnh nhân chuyển từ Xarelto sang VKA, nên sử dụng đồng thời Xarelto và VKA cho tới khi chỉ số INR >= 2.0. Trong hai ngày đầu tiên của giai đoạn chuyển đổi thuốc, liều VKA điều chỉnh theo test INR được sử dụng sau liều chuẩn VKA. Khi bệnh nhân sử dụng đồng thời Xarelto và VKA, nên kiểm tra chỉ số INR trước liều kế tiếp của Xarelto nhưng phải sau 24 giờ so với liều trước đó.

Khi ngừng sử dụng Xarelto, tiến hành xét nghiệm INR 24 giờ sau liều cuối cùng để có kết quả tin cậy (xem phần “Tương tác” và “Liều lượng và Cách dùng”).

Chuyển từ các thuốc chống đông đường tiêm sang Xarelto: Ở bệnh nhân hiện đang sử dụng thuốc chống đông đường tiêm, ngừng sử dụng các thuốc chống đông đường tiêm và nên bắt đầu uống Xarelto 0 đến 2 giờ trước lần dùng tiếp theo của thuốc tiêm (ví dụ: các thuốc heparin trọng lượng phân tử thấp) hoặc ở thời điểm ngừng các thuốc truyền tĩnh mạch liên tục (ví dụ: heparin không phân đoạn truyền tĩnh mạch).

Chuyển từ Xarelto sang các thuốc chống đông đường tiêm: Ngừng uống Xarelto và bắt đầu liều đầu tiên của thuốc chống đông đường tiêm vào thời điểm dùng liều Xarelto tiếp theo.

Dân số đặc biệt

+ Suy thận:

· Dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân rung nhĩ (SPAF): Không cần chỉnh liều Xarelto ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận mức độ nhẹ.

Ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình hoặc nặng, liều khuyến cáo là 15mg ngày một lần.

Các dữ liệu lâm sàng còn hạn chế trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận nặng cho thấy nồng độ rivaroxaban trong huyết tương tăng lên đáng kể ở bệnh nhân này. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng Xarelto 15mg cho các bệnh nhân này.

Không khuyến cáo sử dụng Xarelto ở bệnh nhân có CrCl < 15mL/phút (xem phần “Cảnh báo”).

· Điều trị và phòng ngừa tái phát DVT và PE: Không cần chỉnh liều Xarelto ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận.

Các dữ liệu lâm sàng còn hạn chế trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận nặng cho thấy nồng độ rivaroxaban trong huyết tương tăng lên đáng kể ở bệnh nhân này. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng Xarelto cho các bệnh nhân này.

Không khuyến cáo sử dụng Xarelto ở bệnh nhân có CrCl < 15mL/phút (xem phần “Cảnh báo”).

+ Suy gan: Chống chỉ định Xarelto ở các bệnh nhân mắc bệnh gan đi kèm với bệnh đông máu và nguy cơ chảy máu có liên quan về mặt lâm sàng bao gồm các bệnh nhân xơ gan Child Pugh B và C (xem phần ‘Chống chỉ định’ và ‘Dược động học’).

+ Người già: Không cần chỉnh liều (xem phần ‘Dược động học’).

+ Cân nặng cơ thể: Không cần chỉnh liều (xem phần ‘Dược động học’).

+ Giới: Không cần chỉnh liều (xem phần ‘Dược động học’).

+ Trẻ em: Độ an toàn và hiệu quả của thuốc ở trẻ em và thanh thiếu niên từ 0 – 18 tuổi chưa được thiết lập.

Không có dữ liệu. Vì vậy, Xarelto không được khuyến cáo cho trẻ dưới 18 tuổi.

+ Bệnh nhân cần chuyển nhịp: Xarelto có thể được bắt đầu hoặc tiếp tục trên những bệnh nhân cần chuyển nhịp.

Đối với bệnh nhân chuyển nhịp dựa vào siêu âm qua thực quản mà không được điều trị kháng đông trước đó, thì Xarelto nên được bắt đầu ít nhất 4 giờ trước chuyển nhịp để đảm bảo hiệu quả kháng đông đầy đủ (xem phần Dược lực và Dược động học). Nên tìm hiểu xem bệnh nhân có sử dụng Xarelto như trong đơn thuốc trước khi chuyển nhịp hay không cho tất cả các bệnh nhân. Việc quyết định khởi đầu và liệu trình điều trị nên được dựa vào các hướng dẫn điều trị kháng đông ở bệnh nhân chuyển nhịp.

Cách dùng: Thuốc nên được uống cùng với thức ăn (xem phần ‘Dược động học’).

Đối với bệnh nhân không thể nuốt nguyên viên thuốc, thì có thể nghiền viên thuốc Xarelto và trộn với nước hay thức ăn mềm như nước táo ngay trước khi dùng và được dùng qua đường uống. Sau khi uống viên Xarelto 15mg hay Xarelto 20mg được nghiền ra, thì nên tiếp ngay sau với thức ăn.

Viên Xarelto nghiền ra có thể được cho qua ống thông dạ dày sau khi chắc chắn việc đặt ống thông đúng. Viên thuốc nghiền ra phải được dùng với một lượng nước nhỏ qua ống thông dạ dày sau đó được đổ thêm nước. Sau khi uống viên Xarelto 15mg hay 20mg được nghiền ra, thì nên tiếp ngay sau với nuôi ăn qua đường ruộ

Tóm lược dữ liệu về độ an toàn: Tính an toàn của Xarelto đã được đánh giá trong bốn nghiên cứu pha III bao gồm 6097 bệnh nhân dùng Xarelto 10mg phẫu thuật chỉnh hình chi dưới (thay toàn bộ khớp háng hay khớp gối) trên 3997 bệnh nhân bệnh nội khoa nhập viện được điều trị tới 39 ngày, và trong ba thử nghiệm pha III điều trị VTE với 4556 bệnh nhân dùng hoặc 15mg Xarelto 2 lần mỗi ngày trong 3 tuần tiếp theo 20mg một lần/ngày hoặc 20mg một lần mỗi ngày điều trị đến 21 tháng.
Hơn nữa tính an toàn của Xarelto cũng đã được đánh giá trên 7750 bệnh nhân bị rung nhĩ không do van tim từ hai nghiên cứu pha III với ít nhất một liều Xarelto cũng như trên 10.225 bệnh nhân ACS với ít nhất một liều hoặc 2.5mg (hai lần/ngày) hoặc 5mg (hai lần mỗi ngày) Xarelto thêm vào hoặc ASA hoặc ASA cùng với clopidogrel hay ticlopidine.
Trên các bệnh nhân được điều trị để dự phòng tử vong do tim mạch và nhồi máu cơ tim sau một biến cố hội chứng vành cấp (ACS), chảy máu bất kỳ dạng nào hoặc nặng được báo cáo với tỷ lệ biến cố là 22/100 bệnh nhân năm. Thiếu máu được báo cáo với tỷ lệ biến cố là 1.4/100 bệnh nhân năm.
Do phương thức tác dụng dược lý học, Xarelto có thể đi kèm với tăng nguy cơ chảy máu sâu hoặc nông từ bất kỳ mô hoặc cơ quan nào trong cơ thể, có thể dẫn đến thiếu máu sau xuất huyết. Nguy cơ chảy máu tăng lên ở một số nhóm bệnh nhân, như bệnh nhân tăng huyết áp động mạch nghiêm trọng không kiểm soát được và/hoặc dùng đồng thời các thuốc ảnh hưởng đến quá trình cầm máu (xem phần “Cảnh báo”).
Các dấu hiệu, triệu chứng và mức độ nặng (bao gồm cả tử vong) thay đổi tùy theo vị trí và mức độ hoặc phạm vi chảy máu và/hoặc thiếu máu (xem phần “Quá liều/ Xử trí thiếu máu”).
Biến chứng xuất huyết thường được biểu hiện như yếu cơ, tái nhợt, choáng váng, đau đầu hoặc sưng không giải thích được, khó thở và sốc không giải thích được. Trong một vài trường hợp, ghi nhận được các triệu chứng thiếu máu cục bộ tim như đau ngực hoặc cơn đau thắt ngực, có thể là hậu quả của thiếu máu.
Các biến chứng từ thứ yếu đến chảy máu nghiêm trọng như hội chứng chèn ép khoang và suy thận do giảm tưới máu cũng đã được báo cáo cho Xarelto. Do đó, cần cân nhắc khả năng xuất huyết trong việc đánh giá tình trạng bệnh ở bất kỳ các bệnh nhân được điều trị chống đông.
Bảng liệt kê các phản ứng có hại: Tần suất gặp các ADR của Xarelto được tóm tắt trong bảng dưới đây. Trong mỗi nhóm phân loại theo tần suất, các tác dụng không mong muốn được sắp xếp theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần. Các nhóm phân loại tần suất được quy ước như sau: Rất hay gặp (≥1/10), Hay gặp (≥1/100 đến <1/10), Ít gặp (≥1/1000 đến <1/100), Hiếm gặp (≥1/10.000 đến <1/1000).

Các khảo sát sau khi thuốc đưa ra thị trường: Các phản ứng ngoại ý dưới đây được ghi nhận cùng với thời gian Xarelto lưu hành trên thị trường.
+ Các rối loạn hệ thống miễn dịch: phù mạch và phù dị ứng
+ Các rối loạn đường mật của gan: tắc mật, viêm gan (bao gồm tổn thương tế bào gan)
+ Các rối loạn hệ thống máu và bạch huyết: giảm tiểu cầu.

Tương tác dược động học: Rivaroxaban thải trừ chủ yếu qua chuyển hóa ở gan nhờ trung gian cytocrome P450 (CYP 3A4, CYP 2J2) và bài tiết qua thận dưới dạng không đổi, liên quan đến hệ thống vận chuyển P-glycoprotein (P-gp)/protein kháng ung thư vú (Bcrp). + Ức chế CYP: Rivaroxaban không ức chế CYP3A4 hoặc bất kỳ CYP đồng dạng (isoform) chủ yếu nào khác. + Cảm ứng CYP: Rivaroxaban không cảm ứng CYP3A4 hoặc bất kỳ CYP đồng dạng chủ yếu nào khác. + Ảnh hưởng lên rivaroxaban: Việc sử dụng đồng thời Xarelto với các chất ức chế CYP3A4 và P-gp mạnh, có thể dẫn đến sự giảm độ thanh thải qua cả gan lẫn thận và do đó, làm tăng đáng kể sự phơi nhiễm của thuốc trong cơ thể. Dùng đồng thời Xarelto và thuốc chống nấm nhóm azole như ketoconazole (400mg ngày 1 lần) – một chất ức chế CYP3A4 và P-gp mạnh, dẫn đến AUC trung bình của rivaroxaban ở trạng thái ổn định tăng gấp 2.6 lần và Cmax trung bình rivaroxaban tăng gấp 1.7 lần cùng với sự tăng đáng kể tác dụng dược lực học của thuốc. Dùng đồng thời Xarelto và thuốc ức chế protease HIV như ritonavir (600mg ngày 2 lần) – một chất ức chế CYP3A4 và P-gp mạnh, dẫn đến AUC trung bình của rivaroxaban ở trạng thái ổn định tăng gấp 2.5 lần và Cmax trung bình của rivaroxaban tăng gấp 1.6 lần cùng với sự tăng đáng kể tác dụng dược lực học của thuốc. Vì vậy, không khuyến cáo sử dụng Xarelto đồng thời với các thuốc kháng nấm nhóm azole dùng đường toàn thân như ketoconazole, itraconazole, voriconazole và posaconazole hoặc các thuốc ức chế protease HIV (xem phần “Cảnh báo”). Người ta cho rằng các chất có hoạt tính khác chỉ ức chế một trong các đường thải trừ rivaroxaban, hoặc là CYP3A4 hoặc là P-gp, sẽ làm tăng nồng độ rivaroxaban trong huyết tương đến một mức độ ít hơn. Clarithromycin (500mg ngày 2 lần), được xem là một chất ức chế CYP3A4 mạnh và ức chế P-gp trung bình, khi sử dụng đồng thời dẫn đến AUC trung bình của rivaroxaban tăng gấp 1.5 lần và Cmax tăng gấp 1.4 lần. Sự tăng lên gần với tầm biến thiên bình thường của AUC và Cmax được coi là không liên quan về mặt lâm sàng. Erythromycin (500mg 3 lần/ngày), ức chế CYP3A4 và P-gp ở mức vừa phải, khi sử dụng đồng thời, dẫn đến AUC và Cmax trung bình của rivaroxaban tăng gấp 1.3 lần. Sự tăng lên này nằm trong tầm biến thiên bình thường của AUC và Cmax và được coi là không liên quan về lâm sàng. Trên những đối tượng bệnh nhân suy thận mức độ nhẹ, erythromycin (500mg 3 lần/ngày) làm tăng 1.8 lần giá trị trung bình AUC của rivaroxaban và 1.6 lần Cmax khi so sánh với đối tượng bệnh nhân chức năng thận bình thường không sử dụng thuốc đồng thời. Trên những đối tượng bệnh nhân suy thận mức độ trung bình, erythromycin làm tăng 2 lần giá trị trung bình AUC và 1.6 lần Cmax khi so sánh với đối tượng bệnh nhân chức năng thận bình thường không sử dụng thuốc đồng thời (xem mục “Cảnh báo”). Fluconazole (400mg một lần/ngày), được xem là thuốc ức chế CYP3A4 vừa phải, dẫn đến tăng AUC trung bình của rivaroxaban lên 1.4 lần và tăng Cmax trung bình lên 1.3 lần. Sự tăng này vẫn trong giới hạn biến thiên bình thường của AUC và Cmax và được xem là không liên quan về mặt lâm sàng (xem phần “Cảnh báo”). Dùng đồng thời Xarelto với chất cảm ứng CYP3A4 và P-gp mạnh như rifampicin dẫn đến AUC trung bình của rivaroxaban giảm khoảng 50% song song với giảm tác dụng dược lực học của thuốc (xem phần “Dược động học”). Dùng đồng thời Xarelto với các chất cảm ứng CYP3A4 mạnh khác (như phenytoin, carbamazepine, phenobarbitone hoặc St. John’s Wort) có thể cũng dẫn đến giảm nồng độ rivaroxaban trong huyết tương. Nên thận trọng khi sử dụng đồng thời với các chất cảm ứng CYP3A4 mạnh. Sự giảm nồng độ rivaroxaban trong huyết tương được coi là không có thích đáng về mặt lâm sàng đối với những bệnh nhân điều trị bằng Xarelto 10mg 1 lần/ngày để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) sau phẫu thuật theo chương trình chỉnh hình khớp háng và khớp gối. Tương tác dược lực học + Các thuốc chống đông: Sau khi sử dụng phối hợp enoxaparin (40mg đơn liều) và Xarelto (10mg đơn liều), ghi nhận có tác dụng cộng thêm trên hoạt tính ức chế yếu tố Xa nhưng không có bất kỳ tác động cộng thêm test đông máu (PT, aPTT). Enoxaparin không tác động đến dược động học của rivaroxaban (xem phần “Cảnh báo”). Do nguy cơ chảy máu gia tăng, nên cần chú ý bệnh nhân nếu điều trị đồng thời với bất kỳ các thuốc chống đông khác (xem phần “Cảnh báo”). + NSAIDs/Các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu: Clopidogrel (liều nạp 300mg, sau đó dùng liều duy trì 75mg) không thấy có tương tác dược động học (với Xarelto 15mg) nhưng ở một nhóm nhỏ bệnh nhân ghi nhận được sự tăng liên quan đến thời gian chảy máu, mà không có tương quan đến sự kết tập tiểu cầu, P-selectin hoặc nồng độ của thụ thể GPIIb/ IIIa (xem phần “Cảnh báo”). Sau khi sử dụng đồng thời Xarelto (15mg) và naproxen 500mg, không thấy có sự kéo dài liên quan đến thời gian chảy máu về mặt lâm sàng. Tuy nhiên, đáp ứng dược lực học trên một số bệnh nhân có thể rõ rệt hơn (xem phần “Cảnh báo”). Chưa thấy có các tương tác dược động học và dược lực học đáng kể về mặt lâm sàng khi rivaroxaban được dùng đồng thời với 500mg acetylsalicylic acid. Cần chú ý bệnh nhân nếu điều trị bệnh nhân đồng thời với NSAIDs (bao gồm acetylsalicylic acid) và các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu vì các thuốc này làm tăng nguy cơ chảy máu một cách đặc trưng (xem phần Cảnh báo’). + Warfarin: Việc chuyển đổi cho bệnh nhân từ warfarin (INR 2.0 – 3.0) sang Xarelto (20mg) hoặc từ Xarelto (20mg) sang warfarin (INR 2.0 – 3.0) làm thời gian prothrombin/INR (Neoplastin) tăng thêm nhiều hơn mức cộng hợp (có thể quan sát giá trị INR tăng lên đến 12), trong khi tác dụng lên trên aPTT, hoạt tính ức chế yếu tố Xa và thrombin nội sinh có khả năng cộng hợp. Nếu muốn kiểm tra tác dụng dược lực học của Xarelto trong giai đoạn chuyển đổi thuốc, có thể sử dụng các test về hoạt tính ức chế yếu tố Xa, PiCT và HepTest do những xét nghiệm này không bị tác động bởi warfarin. Từ ngày thứ 4 sau khi dừng warfarin trở đi, tất cả các test (bao gồm PT, aPTT, ức chế hoạt tính yếu tố Xa và ETP) chỉ phản ánh tác dụng của Xarelto (xem phần “Liều lượng và Cách dùng”). Nếu muốn kiểm tra tác dụng dược lực học của Xarelto trong giai đoạn chuyển đổi thuốc, có thể đo lường chỉ số INR ở thời điểm rivaroxaban đạt nồng độ đáy (24 giờ sau khi uống liều rivaroxaban trước) do ở thời điểm đó, rivaroxaban ảnh hưởng đến xét nghiệm ở mức độ nhỏ nhất. Không ghi nhận tương tác dược động học giữa warfarin và Xarelto. Thức ăn và thực phẩm từ sữa: Xarelto 10mg có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn (xem phần “Dược động học”). Viên nén Xarelto 15mg và Xarelto 20mg có thể uống cùng với thức ăn. Tương tác với các thông số xét nghiệm: Các thông số xét nghiệm đông máu (PT, aPTT, HepTest) được cho là có bị ảnh hưởng do phương thức tác dụng của Xarelto.

Không bảo quản trên 30 độ C.

Phụ nữ ở độ tuổi sinh sản/Tránh thai: Chỉ sử dụng Xarelto cho phụ nữ ở độ tuổi sinh sản có áp dụng các phương pháp tránh thai hiệu quả. Phụ nữ có thai: Độ an toàn và hiệu quả của Xarelto ở phụ nữ có thai chưa được thiết lập. Trên chuột và thỏ, rivaroxaban thể hiện độc tính rõ rệt trên động vật mẹ với những sự thay đổi về nhau thai liên quan tới tác dụng dược lý học của thuốc (như biến chứng chảy máu), dẫn đến độc tính trên sinh sản. Không nhận dạng được khả năng gây quái thai chủ yếu nào. Do nguy cơ chảy máu nội sinh và bằng chứng là rivaroxaban qua được hàng rào nhau thai, chống chỉ định Xarelto ở phụ nữ có thai (xem phần “Chống chỉ định” và “An toàn tiền lâm sàng”). Phụ nữ cho con bú: Độ an toàn và hiệu quả của Xarelto ở phụ nữ cho con bú chưa được thiết lập. Ở chuột, rivaroxaban được bài tiết vào sữa mẹ. Do đó, Xarelto chống chỉ định trong thời gian nuôi con bằng sữa mẹ (xem phần ’Chống chỉ định’). Cần phải quyết định ngưng cho bú hoặc ngừng thuốc điều trị.

Hộp 1 vỉ 14 viên.

Các trường hợp quá liều hiếm lên đến 600mg được báo cáo, không có các biến chứng chảy máu hoặc các phản ứng có hại khác. Do sự hấp thu bị giới hạn, nên tác dụng trần không tăng thêm sự phơi nhiễm huyết tương trung bình được mong đợi ở mức liều trên liều điều trị từ 50mg trở lên. Hiện chưa có chất giải độc đặc hiệu đối kháng tác dụng dược lực học của rivaroxaban. Sử dụng than hoạt để giảm hấp thu trong trường hợp quá liều Xarelto được xem xét. Do rivaroxaban gắn kết với protein trong huyết tương cao nên người ta cho rằng không thể thẩm tách được. Xử trí chảy máu: Trên bệnh nhân uống rivaroxaban nếu xảy ra biến chứng chảy máu, thì nên tạm ngừng liều điều trị tiếp theo hoặc ngừng hẳn điều trị nếu thích hợp. Rivaroxaban có thời gian bán thải khoảng 5 đến 13 giờ. Việc xử trí cho riêng từng cá nhân tùy theo mức độ nặng và vị trí xuất huyết. Có thể sử dụng các biện pháp điều trị triệu chứng nếu cần thiết, như sử dụng thiết bị ép cơ học (như với chảy máu cam nặng), sự cầm máu trong phẫu thuật với các quy trình kiểm soát chảy máu, truyền dịch và các biện pháp hỗ trợ huyết động, các sản phẩm máu (hồng cầu lắng hoặc huyết tương đông lạnh tươi tùy thuộc vào tình trạng thiếu máu hoặc bệnh đông máu đi kèm) và tiểu cầu. Nếu không thể kiểm soát tình trạng chảy máu bằng các biện pháp trên, nên xem xét sử dụng thuốc đặc hiệu đảo chiều chất tiền đông máu như phức hợp prothrombin cô đặc (PCC), phức hợp prothrombin hoạt hóa cô đặc (APCC) hoặc yếu tố VIIa tái tổ hợp (r-FVIIa). Tuy nhiên, hiện giờ có rất ít kinh nghiệm lâm sàng về việc sử dụng những chế phẩm này trên những bệnh nhân dùng Xarelto (xem “Dược lực học”). Protamine sulfate và vitamin K không được cho là có ảnh hưởng lên hoạt tính chống đông của rivaroxaban. Kinh nghiệm còn hạn chế về việc sử dụng các thuốc chống sự phân hủy sợi fibrin (acid tranexamic, acid aminocaproic) trên các bệnh nhân dùng Xarelto. Không có lý do lợi ích về mặt khoa học cũng như không có kinh nghiệm sử dụng với các chất cầm máu toàn thân desmopressin và aprotinin ở các bệnh nhân dùng Xarelto.

Rivaroxaban là một chất ức chế trực tiếp chọn lọc cao đối với yếu tố Xa với sinh khả dụng qua đường uống.

Sự hoạt hóa yếu tố X thành yếu tố Xa (FXa) qua con đường nội sinh và ngoại sinh đóng vai trò trung tâm trong dòng thác đông máu. FXa trực tiếp biến đổi prothrombin thành thrombin thông qua phức hợp prothrombinase và cuối cùng, dẫn đến sự hình thành cục máu đông fibrin và hoạt hóa tiểu cầu bởi thrombin. Một phân tử FXa có khả năng tạo ra trên 1000 phân tử thrombin do bản chất khuếch đại của dòng thác đông máu. Ngoài ra, tỷ lệ phản ứng của prothrombinase-gắn FXa tăng lên gấp 300.000 lần so với FXa ở dạng tự do và dẫn đến sự bùng nổ tạo thrombin. Các chất ức chế chọn lọc FXa có thể kìm hãm quá trình bùng nổ khuếch đại tạo thrombin. Kết quả là một số test chung và đặc hiệu về tạo cục máu đông bị ảnh hưởng bởi rivaroxaban. Sự ức chế hoạt tính yếu tố Xa phụ thuộc liều dùng được ghi nhận trên người.

Sự ức chế yếu tố Xa phụ thuộc liều dùng được ghi nhận trên người. Thời gian prothrombin (PT) bị ảnh hưởng bởi rivaroxaban theo cách phụ thuộc liều với mối tương quan gần với nồng độ thuốc trong huyết tương (giá trị r bằng 0.98) nếu sử dụng Neoplastin. Các thuốc thử khác sẽ cho kết quả khác nhau. Kết quả của PT được biểu thị theo giây, bởi chỉ số INR (International Normalized Ratio) chỉ được định cỡ và có giá trị cho coumarin và không được sử dụng cho bất kỳ thuốc chống đông nào khác.

Trong một nghiên cứu dược lý lâm sàng về sự đảo ngược dược lực học của rivaroxaban trên đối tượng người lớn khỏe mạnh (n=22), hiệu quả đơn liều (50IU/kg) của 2 loại PCC khác nhau, PCC gồm 3 yếu tố đông máu (yếu tố II, IX và X) và PCC gồm 4 yếu tố (yếu tố II, VII, IX và X) được đánh giá. PCC 3 giảm giá trị Neoplastin PT trung bình khoảng 1 giây trong vòng 30 phút, so với sự giảm khoảng 3.5 giây quan sát được ở PCC 4. Ngược lại, PCC 3 có hiệu quả chung mạnh và nhanh hơn trên thay đổi đảo ngược ở nhóm thrombin nội sinh so với PCC 4 (xem mục “Quá liều”). Ở bệnh nhân sử dụng rivaroxaban để điều trị DVT và PE và dự phòng tái phát DVT và PE hoặc trải qua đại phẫu chỉnh hình, bách phân vị 5/95 của PT (Neoplastin) 2 – 4 giờ sau khi uống thuốc (nghĩa là ở thời điểm thuốc có tác dụng tối đa) lần lượt trong giới hạn từ 13 tới 25 giây cho liều 2.5mg ngày 2 lần và cho liều 10mg/ngày hoặc 17 giây đến 32 giây cho liều 15mg ngày 2 lần hoặc từ 15 giây đến 30 giây cho liều 20mg ngày 1 lần.

Ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh lý van tim sử dụng rivaroxaban để dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân, bách phân vị 5/95 cho PT (Neoplastin) 1 – 4 giờ sau khi uống viên thuốc (nghĩa là ở thời điểm thuốc có tác dụng tối đa) lần lượt trong giới hạn từ 14 giây đến 40 giây cho liều 20mg ngày 1 lần hoặc từ 10 giây đến 50 giây ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận ở mức độ trung bình được điều trị với 15mg ngày 1 lần.

Thời gian prothrombin được hoạt hóa từng phần (aPTT) và HepTest cũng bị kéo dài phụ thuộc liều dùng; tuy nhiên, các xét nghiệm này không được khuyến cáo để đánh giá tác dụng dược lực học của rivaroxaban. Rivaroxaban cũng ảnh hưởng đến hoạt tính kháng với yếu tố Xa; tuy nhiên, hiện chưa có chuẩn để đánh giá.

Không cần theo dõi các thông số đông máu trong thời gian điều trị bằng Xarelto.

Tuy nhiên, khi có chỉ định trên lâm sàng, đo hiệu quả của rivaroxaban có thể được tiến hành bằng thử nghiệm đo nồng độ kháng Xa

+ SPAF: Hiệu quả lâm sàng và độ an toàn

Các chương trình thử nghiệm lâm sàng được thiết kế để chứng minh hiệu quả của Xarelto trong dự phòng đột quỵ và thuyên tắc toàn thân ở bệnh nhân rung nhĩ (AF) không do bệnh lý van tim.

Trong nghiên cứu mù đôi then chốt ROCKET-AF, 14.264 bệnh nhân được sử dụng hoặc Xarelto 20mg dùng đường uống ngày 1 lần (15mg dùng đường uống ngày 1 lần ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận ở mức độ trung bình (CrCl: < 50 – 30mL/phút) hoặc warfarin chuẩn độ tới mục tiêu INR 2.5 (khoảng điều trị 2.0 – 3.0). Thời gian điều trị trung bình là 19 tháng và tổng toàn bộ thời gian điều trị là 41 tháng.

34.9% bệnh nhân đang điều trị bằng ASA và 11.4% dùng thuốc chống loạn nhịp tim nhóm III bao gồm amiodaron.

Tương tự như warfarin, Xarelto làm giảm đáng kể kết cục chính hỗn hợp đột quỵ và thuyên tắc toàn thân ngoài hệ thần kinh trung ương. Ngoài ra, các kết cục phụ thứ yếu (hỗn hợp đột quỵ, thuyên tắc toàn thân ngoài hệ thần kinh trung ương và tử vong do bệnh mạch máu và hỗn hợp đột quỵ, thuyên tắc toàn thân ngoài hệ thần kinh trung ương, nhồi máu cơ tim và tử vong do bệnh mạch máu) cũng giảm rõ rệt (xem Bảng 2). Tỷ lệ xuất hiện đối với kết quả chính về an toàn (biến cố chảy máu liên quan lâm sàng nặng hoặc không nặng) tương tự nhau ở cả hai nhóm điều trị (xem Bảng 3).

+ SPAF: chuyển nhịp

Nghiên cứu thăm dò tiến cứu, ngẫu nhiên, nhãn mở, đa trung tâm, đánh giá tiêu chí mù (X-VERT) được thực hiện trên 1504 bệnh nhân (không hoặc đã được điều trị trước đó với thuốc chống đông đường uống) có rung nhĩ không do van tim được chỉ định chuyển nhịp, so sánh rivaroxaban và kháng vitamin K chỉnh liều (tỉ lệ 2:1) trong phòng ngừa các biến cố tim mạch. Biện pháp chuyển nhịp gồm chuyển nhịp qua siêu âm qua thực quản TEE (1 – 5 ngày trước điều trị) hoặc chuyển nhịp quy ước (ít nhất 3 tuần trước điều trị). Tiêu chí hiệu quả chính (gồm tất cả các dạng đột quỵ, cơn thoáng thiếu máu não, tắc mạch hệ thống không phải thần kinh trung ương, nhồi máu cơ tim và tử vong tim mạch) xảy ra ở 5 bệnh nhân (0.5%) ở nhóm rivaroxaban (n=978) và 5 (1.0%) ở nhóm kháng vitamin K (n=492; RR 0.50; CI 95% 0.15 – 1.73; dân số dự kiến điều trị đã điều chỉnh). Tiêu chí an toàn chính (xuất huyết nặng) xảy ra ở 6 bệnh nhân (0.6%) ở nhóm rivaroxaban (n=988) và 4 (0.8%) ở nhóm kháng vitamin K (n=499); (RR 0.76; CI 95% 0.21 – 2.67, dân số an toàn). Nghiên cứu thăm dò này cho thấy hiệu quả và an toàn tương đương giữa rivaroxaban và kháng vitamin K ở bệnh nhân chuyển nhịp.

+ Điều trị DVT và PE: Hiệu quả lâm sàng và độ an toàn

Chương trình nghiên cứu lâm sàng Xarelto được thiết kế để chứng minh hiệu quả của Xarelto trong điều trị khởi đầu và điều trị liên tục DVT và PE cấp tính và dự phòng DVT và PE.

Hơn 9.400 bệnh nhân được nghiên cứu trên ba nghiên cứu lâm sàng pha III, ngẫu nhiên có kiểm chứng (Einstein DVT, Einstein PE và Einstein Mở Rộng) và ngoài ra còn thực hiện thêm phân tích gộp được xác định trước của các nghiên cứu Einstein DVT và Einstein PE (xem Bảng 6).

Thời gian điều trị được kết hợp nói chung trên tất cả các nghiên cứu là 21 tháng.

Trong nghiên cứu Einstein DVT, 3.449 bệnh nhân có DVT cấp tính được nghiên cứu để điều trị DVT và dự phòng tái phát DVT và PE. Thời gian điều trị lên đến 12 tháng tùy theo đánh giá lâm sàng của người nghiên cứu.

Trong 3 tuần đầu tiên điều trị DVT cấp tính, Xarelto 15mg được chỉ định ngày 2 lần. Sau đó, sử dụng liều Xarelto 20mg ngày 1 lần.

Trong EINSTEIN PE, 4.832 bệnh nhân có PE cấp tính được nghiên cứu để điều trị PE và phòng ngừa DVT và PE tái phát. Thời gian điều trị lên đến 12 tháng tùy theo đánh giá lâm sàng của bác sĩ nghiên cứu.

Đối với điều trị khởi đầu PE cấp rivaroxaban 15mg được dùng hai lần mỗi ngày trong ba tuần.

Tiếp sau đó là rivaroxaban 20mg, một lần mỗi ngày.

Trong cả hai nghiên cứu EINSTEIN DVT và Einstein PE, phác đồ điều trị với thuốc so sánh gồm có enoxaparin dùng trong ít nhất 5 ngày phối hợp với điều trị đối kháng vitamin K cho đến khi PT/INR nằm trong giới hạn điều trị ( >= 2.0). Điều trị tiếp tục bằng thuốc kháng vitamin K với liều được chỉnh để duy trì các giá trị PT/INR nằm trong khoảng điều trị 2.0 – 3.0.

Trong nghiên cứu Einstein mở rộng 1.197 bệnh nhân mắc DVT và PE được nghiên cứu để dự phòng tái phát DVT và PE. Thời gian điều trị lên đến 12 tháng tùy theo đánh giá lâm sàng của người nghiên cứu. Xarelto 20mg ngày 1 lần được so sánh với placebo.

Tất cả ba nghiên cứu pha III EINSTEIN đều dùng các tiêu chí về hiệu quả chính và phụ tương tự nhau được xác định trước. Tiêu chí chính đánh giá hiệu quả điều trị là VTE tái phát có triệu chứng được định nghĩa là hỗn hợp DVT tái phát hay PE gây tử vong hoặc không gây tử vong. Tiêu chí phụ đánh giá hiệu quả điều trị được định nghĩa là DVT tái phát, PE không gây tử vong và tử vong do mọi nguyên nhân.

Trong nghiên cứu EINSTEIN DVT (xem Bảng 4), đối với tiêu chí chính đánh giá hiệu quả, Xarelto cho thấy không kém hơn enoxaparin/VKA. NCB được định trước (tiêu chí đánh giá hiệu quả chính kết hợp các biến cố chảy máu nặng) đã được báo cáo với HR là 0.67 ((khoảng tin cậy 95% = 0.47 – 0.95), giá trị p nhỏ (p=0.027) thuận lợi cho rivaroxaban. Tỷ lệ xuất hiện cho tiêu chí đánh giá an toàn chính (các biến cố chảy máu nặng hoặc không nặng về lâm sàng) cũng như tiêu chí phụ đánh giá độ an toàn (biến cố chảy máu nặng) tương tự nhau ở cả hai nhóm điều trị.

Trong nghiên cứu EINSTEIN PE (xem Bảng 5) Xarelto được chứng minh là không kém hơn enoxaparin/VKA đối với tiêu chí đánh giá chính (p=0.0026 (test cho tính không kém hơn); tỉ lệ nguy cơ (HR): 1.12 (0.75 – 1.68)).

NCB được định rõ trước (kết cục hiệu quả chính cộng với các biến cố xuất huyết nặng) được báo cáo với HR là 0.85 ((95% CI= 0.63 – 1.14), giá trị p không đáng kể p=0.275).

Phân tích gộp kết cục được định rõ trước của các nghiên cứu EINSTEIN DVT và PE được thực hiện (xem Bảng 6).

Trong nghiên cứu EINSTEIN MỞ RỘNG (xem Bảng 7), Xarelto hiệu quả hơn so với placebo ở cả tiêu chí đánh giá hiệu quả chính và phụ. Đối với tiêu chí chính đánh giá độ an toàn (các biến cố chảy máu nặng), tỷ lệ xuất hiện cao hơn không có ý nghĩa về số lượng cho bệnh nhân điều trị bằng Xarelto 20mg ngày 1 lần so với nhóm dùng placebo. Tiêu chí phụ đánh giá độ an toàn (các biến cố chảy máu nặng hoặc không nặng liên quan về lâm sàng) cho thấy tỷ lệ cao hơn đối với bệnh nhân điều trị bằng Xarelto 20mg ngày 1 lần so với placebo.

+ Ảnh hưởng lên khoảng QTc: Không ghi nhận tác dụng kéo dài khoảng QTc ở nam và nữ giới khỏe mạnh trên 50 tuổi.

Hấp thu và sinh khả dụng: Rivaroxaban được hấp thu nhanh, với nồng độ tối đa (Cmax) sau 2 – 4 giờ uống thuốc.

Rivaroxaban hấp thu hầu như hoàn toàn qua đường uống và sinh khả dụng đường uống cao (80-100%) với viên 10mg, bất kể uống thuốc ở tình trạng đói/no. Việc sử dụng thuốc cùng với thức ăn không làm ảnh hưởng đến AUC hoặc Cmax của rivaroxaban ở liều 10mg. Xarelto viên 2.5mg và 10mg có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn (xem phn “Liều lượng và Cách dùng”).

Do mức độ hấp thu giảm, sinh khả dụng đường uống của viên Xarelto 20mg uống lúc đói chỉ đạt 66%. Khi uống Xarelto 20mg cùng với thức ăn làm tăng AUC trung bình 39% so với khi uống thuốc vào lúc đói, cho thấy thuốc hấp thu hầu như hoàn toàn và có sinh khả dụng đường uống cao (xem phần “Liều lượng và Cách dùng”).

Ở tình trạng no, sự hấp thu của viên Xarelto 10mg, 15mg, 20mg tỷ lệ thuận với liều dùng.

Tính biến thiên trong dược động học của rivaroxaban vừa phải với tính biến thiên giữa các cá thể (CV%) trong giới hạn từ 30% đến 40%. Sự hấp thu rivaroxaban tùy thuộc vào vị trí phóng thích thuốc trong đường tiêu hóa. Giảm 29% và 56% AUC và Cmax được so sánh đối với viên thuốc được báo cáo khi rivaroxaban nghiền nhỏ được phóng thích trong đoạn gần của ruột non. Sự phơi nhiễm còn giảm thêm khi thuốc được phóng thích trong đoạn xa của ruột non, hay trong đại tràng lên. Tránh dùng rivaroxaban xa với dạ dày có thể dẫn đến giảm sự hấp thu và sự phơi nhiễm liên quan đến thuốc.

Tính sinh khả dụng (AUC và Cmax) có thể so sánh đối với rivaroxaban 20mg nghiền ra dùng cho đường uống trộn với nước táo hay dịch treo trong nước và dùng qua ống thông dạ dày tiếp theo là thức ăn lỏng, được so sánh với uống nguyên viên thuốc. Đặc điểm dược lực học của rivaroxaban có thể dự đoán, tỉ lệ với liều, nên các kết quả sinh khả dụng từ nghiên cứu này có thể áp dụng cho các liều rivaroxaban thấp hơn.

• Phân bố: Gắn kết protein trong huyết tương ở người cao, xấp xỉ khoảng 92% đến 95% với albumin huyết tương là thành phần gắn kết chính. Thể tích phân bố ở mức trung bình với Vss khoảng 50L.

• Chuyển hóa và thải trừ: Trong liều rivaroxaban uống vào có khoảng 2/3 liều bị thoái biến theo chuyển hóa, với một nửa sau đó được thải trừ qua thận và một nửa kia bị thải trừ qua đường phân. 1/3 liều dùng còn lại thải trừ trực tiếp qua thận dưới dạng hoạt chất không đổi trong nước tiểu, phần lớn qua sự bài tiết chủ động của thận.

Rivaroxaban được chuyển hóa qua các cơ chế CYP 3A4, CYP 2J2 và cơ chế không phụ thuộc CYP. Sự thoái biến do oxyd hóa nhóm morpholinone và thủy phân các liên kết amide là các vị trí chủ yếu của sự biến đổi sinh học. Theo các nghiên cứu in vitro thì rivaroxaban là một chất nền của các protein vận chuyển P-gp (P-glycoprotein) và Bcrp (protein kháng ung thư vú).

Rivaroxaban ở dạng không đổi là hợp chất quan trọng nhất trong huyết tương người với sự có mặt của các chất chuyển hóa không quan trọng hoặc có hoạt tính đang lưu hành. Độ thanh thải toàn phần của rivaroxaban là khoảng 10 L/giờ, được xếp vào nhóm thuốc có độ thanh thải thấp. Sự thải trừ rivaroxaban khỏi huyết tương xảy ra với thời gian bán thải khoảng 5-9 giờ ở người trẻ và khoảng 11-13 giờ ở người già.

• Bệnh nhân lão khoa: Ở bệnh nhân cao tuổi, nồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn ở người trẻ tuổi với giá trị AUC trung bình cao hơn xấp xỉ gấp 1,5 lần, phần lớn do giảm (rõ ràng) độ thanh thải toàn phần và độ thanh thải qua thận (xem phần “Liều lượng và Cách dùng”).

• Giới tính: Giữa bệnh nhân nam và nữ không có sự khác biệt về dược động học trên lâm sàng (xem phần “Liều lượng và Cách dùng”).

• Cân nặng: Các mức thái cực của cân nặng cơ thể (< 50kg so với > 120kg) chỉ có ảnh hưởng nhỏ lên nồng độ rivaroxaban trong huyết tương (< 25%) (xem phần “Liều lượng và Cách dùng”).

• Trẻ em và thanh thiếu niên: Độ an toàn và hiệu quả của thuốc ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi chưa được thiết lập (xem phần “Liều lượng và Cách dùng”).

• Sự khác biệt về dân tộc: Không có sự khác nhau về dược động học và dược lực học liên quan lâm sàng giữa các bệnh nhân da trắng, người Mỹ gốc Phi, Tây ban nha hoặc Bồ đào nha, Nhật bản và Trung quốc (xem phần “Liều lượng và Cách dùng”).

• Suy giảm chức năng gan: Ảnh hưởng của sự suy giảm chức năng gan lên dược động học của rivaroxaban được nghiên cứu trên các đối tượng được phân nhóm theo hệ thống xếp loại Child Pugh, một quy trình chuẩn trong phát triển lâm sàng. Mục đích ban đầu của xếp loại Child Pugh là đánh giá tiên lượng bệnh gan mạn tính, chủ yếu là xơ gan. Ở bệnh nhân dự định dùng thuốc chống đông, điều quan trọng của suy giảm chức năng gan là giảm tổng hợp các yếu tố đông máu bình thường ở gan. Vì điều này chỉ đo được nhờ một trong năm đo lường lâm sàng/hóa sinh trong hệ thống phân loại Child Pugh, nên không có mối tương quan rõ ràng giữa nguy cơ chảy máu ở bệnh nhân với sự sắp xếp phân loại của hệ thống này. Do đó, quyết định điều trị thuốc chống đông cho bệnh nhân phải độc lập với xếp loại Child Pugh.

Chống chỉ định Xarelto ở các bệnh nhân mắc bệnh gan đi kèm với bệnh đông máu, dẫn đến nguy cơ chảy máu liên quan lâm sàng (xem phần “Chống chỉ định”).

Ở bệnh nhân xơ gan suy giảm chức năng gan ở mức độ nhẹ (được xếp loại Child Pugh A) dược động học của rivaroxaban chỉ thay đổi nhỏ (trung bình AUC của rivaroxaban tăng 1.2 lần), gần như tương đương với mức đạt được ở nhóm đối chứng khỏe mạnh. Không ghi nhận thấy sự khác biệt có liên quan về đặc tính dược lực học giữa các nhóm này.

Ở bệnh nhân xơ gan suy giảm chức năng gan ở mức độ trung bình (được xếp loại Child Pugh B), AUC trung bình của rivaroxaban tăng đáng kể, gấp 2.3 lần so với ở người tình nguyện khỏe mạnh do sự thanh thải thuốc giảm đi đáng kể thể hiện bệnh gan rõ rệt. AUC không gắn kết tăng gấp 2.6 lần. Không có dữ liệu ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan nặng.

Sự ức chế hoạt động của yếu tố Xa tăng gấp 2.6 lần so với trên người tình nguyện khỏe mạnh; sự kéo dài PT tương tự tăng gấp 2.1 lần. PT trong xét nghiệm đông máu toàn bộ đánh giá con đường ngoại sinh bao gồm các yếu tố đông máu VII, X, V, II và I được tổng hợp ở gan. Bệnh nhân suy giảm chức năng gan ở mức độ trung bình thường nhạy cảm hơn với rivaroxaban, dẫn đến đồ thị biễu diễn mối quan hệ Dược động học/Dược lực học (PK/PD) giữa nồng độ và PT trở nên dốc đứng hơn.

Hiện không có dữ liệu về các bệnh nhân Child Pugh C (xem phần “Liều lượng và Cách dùng”, “Chống chỉ định”).

• Suy giảm chức năng thận: Sự phơi nhiễm của rivaroxaban tăng lên ngược lại với sự giảm chức năng thận được đánh giá qua độ thanh thải creatinine.

Ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận ở mức độ nhẹ (CrCl: < 80 – 50mL/phút), trung bình (CrCl: < 50 – 30mL/phút) và nặng (CrCl: < 30 – 15mL/phút), nồng độ rivaroxaban trong huyết thanh (AUC) lần lượt tăng gấp 1.4, 1.5 và 1.6 lần so với ở người tình nguyện khỏe mạnh (xem phần “Liều lượng và Cách dùng”, “Cảnh báo”).

Sự tăng tác dụng dược lực học tương ứng rõ rệt hơn (xem phần “Liều lượng và Cách dùng”, “Cảnh báo”).

Ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận ở mức độ nhẹ, trung bình và nặng, sự ức chế hoạt động của yếu tố Xa nói chung tăng lần lượt gấp 1,5, 1,9 và 2,0 lần so với ở người tình nguyện khỏe mạnh, sự kéo dài PT tương tự tăng tương ứng là gấp 1.3, 2.2 và 2.4 lần.

Không có dữ liệu về bệnh nhân có CrCl < 15mL/phút.

Khuyến cáo không sử dụng thuốc ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinine < 15mL/phút. Nên thận trọng khi sử dụng Xarelto ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận nặng có độ thanh thải creatinine 15 – 30mL/phút. (xem phần “Liều lượng và Cách dùng”, “Cảnh báo”).

Do bởi bệnh nền, nên những bệnh nhân có suy giảm chức năng thận nặng có nguy cơ tăng cả chảy máu và huyết khối.

Dữ liệu không phải lâm sàng cho thấy không có nguy cơ đặc biệt cho người dựa trên các nghiên cứu quy ước về dược lý học an toàn, độc tính với một liều duy nhất, độc tính với ánh sáng, độc tính về di truyền, khả năng sinh ung thư và độc tính sinh sản.

Các tác dụng được quan sát thấy trong những nghiên cứu độc tính liều lặp lại đều chủ yếu là do hoạt tính về dược lực học tăng quá mức của rivaroxaban.

Các chức năng tim mạch, hô hấp và thần kinh trung ương không bị ảnh hưởng.

Không quan sát thấy khả năng gây loạn nhịp.

Không quan sát thấy tác dụng có ý nghĩa lâm sàng trên nhu động đường tiêu hóa, chức năng gan, chức năng thận và nồng độ glucose.

Trên chuột, nồng độ IgG và IgA trong huyết tương gia tăng được thấy ở nồng độ phơi nhiễm có liên quan về lâm sàng.

Trên chuột, không thấy có ảnh hưởng lên khả năng sinh sản của chuột đực và chuột cái. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính sinh sản liên quan đến phương thức tác dụng dược lý học của rivaroxaban (chẳng hạn các biến chứng xuất huyết). Độc tính trên phôi thai (mất phôi thai sau khi cấy, sự hóa xương chậm/tiến triển, nhiều đốm sáng màu sắc trên gan) và tần suất xuất hiện (incidence) các dị tật thường gặp cũng như các thay đổi của nhau thai được quan sát thấy ở những nồng độ huyết tương có liên quan về lâm sàng. Trong nghiên cứu trước và sau sinh ở chuột, khả năng sống của chuột con giảm được quan sát thấy ở những liều lượng độc đối với chuột mẹ.

Rivaroxaban có độc tính cấp thấp trên chuột cống và chuột nhắt.

Rivaroxaban được thử nghiệm trong nghiên cứu liều lặp lại lên đến 6 tháng ở chuột cống và tới 12 tháng ở chó. Dựa trên mô hình tác dụng dược lý, không thể xác định NOEL (No observed effect level-Mức không gây tác dụng tới động vật) do tác dụng trên thời gian đông máu. Tất cả các phát hiện có hại, ngoại trừ giảm thể trọng nhẹ ở chuột và chó, có thể có liên quan tới tác dụng dược lý quá mức của hoạt chất. Với liều rất cao ở chó, đã quan sát thấy chảy máu tự phát nặng. NOAEL (No observed adverse effect level-Mức không gây tác dụng có hại tới động vật) sau khi dùng dài ngày là 12.5mg/kg ở chuột cống và 5mg/kg ở chó.

Rivaroxaban được thử nghiệm với liều lên đến 60mg/kg/ngày đạt được mức phơi nhiễm tương tự như với người (chuột nhắt) hoặc cao hơn gấp 3.6 lần (chuột cống) so với trên người.

Rivaroxaban không cho thấy khả năng gây ung thư trên chuột nhắt và chuột cống.

Rivaroxaban được thử nghiệm trong các nghiên cứu độc tính phát triển với mức phơi nhiễm lên đến gấp 14 lần (chuột cống) và lên đến gấp 33 lần (thỏ) trên mức phơi nhiễm điều trị ở người.

Các độc tính ghi nhận được đặc trưng chủ yếu bởi độc tính trên mẹ do tác dụng dược lý quá mức. Cho đến mức liều cao nhất được thử nghiệm, không xác định được khả năng gây quái thai (xem phần “Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú”).

Hoạt tính phóng xạ của [14C] rivaroxaban xâm nhập qua hàng rào nhau thai ở chuột cống.

Không có mô hoặc cơ quan nào của thai có mức phơi nhiễm (nồng độ tối đa hoặc AUC) vượt quá mức độ phơi nhiễm ở máu mẹ. Mức độ phơi nhiễm trung bình của thai dựa trên AUC(0-24) đạt được khoảng 20% mức phơi nhiễm trong máu mẹ. Các tuyến vú có AUC xấp xỉ tương đương máu cho thấy có sự bài tiết hoạt tính phóng xạ vào sữa (xem phần “Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú”).

Rivaroxaban không cho thấy có tác dụng trên sinh sản ở động vật đực và cái với liều lên đến 200mg/kg (xem phần “Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú”).

Cho chuột Wistar đang cho con bú uống [14C] rivaroxaban (ngày 8 đến 10 sau đẻ) với liều đơn 3mg/kg thể trọng. Hoạt tính phóng xạ có liên quan đến [14C] rivaroxaban được bài tiết vào sữa của chuột cho con bú chỉ ở mức độ thấp so với liều dùng: lượng hoạt tính phóng xạ ước tính được bài tiết vào sữa là 2.12% liều dùng cho mẹ trong vòng 32 giờ sau khi dùng (xem phần “Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú”).

Không quan sát thấy độc tính trên gen trong các thử nghiệm về đột biến gen ở vi khuẩn (Ames-Test), một xét nghiệm in vitro về sai lệch nhiễm sắc thể hoặc trong xét nghiệm micronucleus in vivo.

Không có độc tính đặc hiệu cho cơ quan đối với thuốc chống đông được giám sát thử nghiệm với những liều cao nhất (150mg/kg trong tất cả nghiên cứu trên động vật không phải loài gặm nhấm).